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Uma pesquisa realizada nos Estados Unidos com participação brasileira identificou as alterações epigenéticas que são essenciais para a sobrevivência de células cancerosas. O estudo demonstrou experimentalmente que as células tumorais morrem quando são reativados os genes que haviam sido "desligados" pela anomalia epigenética.
Epigenética é a informação genômica que não faz parte da sequência do DNA. Em geral, as células cancerosas apresentam padrões anômalos de metilação do DNA. A metilação é o principal mecanismo epigenético, no qual um grupo metil é transferido para algumas bases de citosina do DNA. Padrões aberrantes de metilação podem levar as células cancerosas a uma transformação maligna.
O trabalho teve seus resultados publicados na edição desta segunda-feira (14/05) da revista Cancer Cell. O primeiro autor do artigo, Daniel Diniz de Carvalho, realiza pós-doutorado no Departamento de Urologia, Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade do Sul da Califórnia (Estados Unidos).
Graduado em medicina veterinária pela Universidade de Brasília (UnB), Carvalho concluiu em 2009 doutorado, com Bolsa da FAPESP, no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade de São Paulo (USP), na área de imunologia, sob a orientação do professor Gustavo Amarante-Mendes.
Trabalhos anteriores de Carvalho já haviam gerado resultados importantes, publicados nas revistas Oncogene , do grupo Nature, e PLoS Genetics. O cientista acaba de ser contratado pela Universidade de Toronto (Canadá), onde coordenará seu próprio laboratório no Instituto de Câncer de Ontário, da mesma instituição.
Segundo Carvalho, o principal objetivo de sua linha de pesquisa, que terá continuidade no Canadá, é contribuir para o desenvolvimento de uma nova geração de terapias epigenéticas.
"Há terapias epigenéticas sendo usadas clinicamente, mas elas mudam todo o padrão do DNA, ativando não apenas os genes que impedem a sobrevivência do tumor, mas também vários outros que não deveriam ser ativados. Por serem inespecíficas, são terapias de alto risco. Neste estudo, identificamos alvos importantes para o futuro desenvolvimento de uma segunda geração, mais eficiente, de terapias epigenéticas", disse à Agência FAPESP.
Todas as células do organismo possuem a mesma informação genética. O que garante a diferenciação entre elas, possibilitando a formação de vários tecidos, é o fato de determinados genes estarem ligados ou desligados. Essa regulagem é feita por mecanismos epigenéticos, com a metilação de DNA e alterações na cromatina.
"Quando esse mecanismo é desfigurado por uma alteração epigenética, podem surgir várias doenças, em especial o câncer. Quando essa alteração leva a célula a se tornar um tumor, ela perde ainda mais o controle do mecanismo de regulação. A célula começa então a acumular outras mutações que não têm importância nenhuma na gênese do tumor", explicou.
Distinguir as alterações epigenéticas importantes - que garantem a sobrevivência do tumor - das alterações causadas pela própria presença do tumor é um grande problema para a ciência.
"Com as novas técnicas de sequenciamento disponíveis, mapeamos todas as alterações genéticas e epigenéticas. Mas como só analisamos a célula tumoral no fim do processo, não sabemos quais alterações são a causa e quais são consequências", disse Carvalho.
Genes fundamentais
Identificar as alterações epigenéticas essenciais para a sobrevivência do tumor é fundamental para identificar alvos terapêuticos adequados, segundo Carvalho.
"Uma alteração genética, como uma mutação, é uma alteração definitiva. Mas as alterações epigenéticas são reversíveis e por isso mesmo são muito interessantes para possíveis terapias", disse.
Para identificar as alterações epigenéticas essenciais, os cientistas analisaram uma célula tumoral com grande quantidade de metilação aberrante e, gradualmente, reduziram os níveis de enzimas que produzem a metilação no DNA.
"Reduzindo a disponibilidade de metilação, colocamos pressão para que a metilação só fosse dirigida às regiões genômicas fundamentais. Até certo momento a célula cancerosa sobrevivia. Depois de certo nível de redução a célula não sobrevivia e sabíamos então que os últimos genes metilados eram essenciais para a sobrevivência do tumor", disse Carvalho.
Em seguida, os cientistas mapearam o genoma e descobriram onde se localizavam os genes fundamentais. Utilizando amostras de tumores do consórcio internacional The Cancer Genoma Atlas, verificaram que os genes fundamentais estavam sempre metilados e inativos em células tumorais.
"Depois reativamos esses genes nas células, para verificar se realmente eram importantes. Assim que os genes eram reativados, as células tumorais morriam. De fato, a sobrevivência do tumor só é possível quando esses genes estão silenciados", afirmou.
Embora inativos, os genes fundamentais permanecem intactos na célula tumoral. Segundo Carvalho, o desafio agora é descobrir como reverter a metilação do DNA, reativando esses genes para matar o tumor.
"Um dos principais objetivos dessa linha de pesquisa é identificar um mecanismo que permita a demetilação de genes específicos, viabilizando uma segunda geração de terapias epigenéticas. Outra meta consiste em melhorar os resultados das terapias epigenéticas inespecíficas que, ao ativar muitos genes da célula tumoral, a tornam imunogênica. Achamos que podemos aprimorar essas terapias combinando-as com a imunoterapia", disse.