Jake Sully (Sam Worthington) ficou paraplégico após um combate na Terra. Ele é selecionado para participar do programa Avatar, onde poderá voltar a andar. Para tanto viaja a Pandora, uma lua extraterrestre onde encontra diversas e estranhas formas de vida.
O planeta é também o lar dos Navi, seres humanóides que, apesar de primitivos, possuem maior capacidade física que os humanos. Os Navi têm três metros de altura, pele azulada e vivem em paz com a natureza de Pandora.
Os humanos desejam explorar a lua, de forma a encontrar metais valiosos, o que faz com que os Navi aperfeiçoem suas habilidades guerreiras. Como são incapazes de respirar o ar de Pandora, os humanos criam seres híbridos chamados de Avatar.
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Eles são controlados por seres humanos, através de uma tecnologia que permite que seus pensamentos sejam aplicados no corpo do Avatar. Desta forma Jake pode novamente voltar à ativa, com seu Avatar percorrendo as florestas de Pandora e liderando soldados. Até conhecer Neytiri (Zoe Saldana), uma feroz Navi que conhece em batalha.