O capitão Charles T. Baker (Dwayne Johnson) acredita ser o primeiro ser vivo a chegar ao planeta 51. Entretanto, ao pousar, o astronauta descobre estar enganado.

Para sua surpresa, ele percebe que este planeta é habitado por estranhos seres verdes e felizes, vivendo em um mundo inocente que lembra os anos 1950. O único receio daquele povo é ter seu planeta invadido por alienígenas como Chuck.

Com a ajuda de seu robô companheiro Rover e seu novo amigo Lem (Justin Long), Chuck precisa correr para achar um caminho de volta para escapar de lá, ou então se tornará uma peça permanente do Museu de Alienígenas Invasores do Planeta 51.