Em 1954 os agentes federais Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) e Chuck Aule (Mark Ruffalo) foram designados para investigar o desaparecimento de um paciente no Shutter Island Ashecliffe Hospital, em Boston.

No local - uma prisão-hospital psiquiátrico- - eles descobrem que os médicos realizam experiências radicais com os pacientes, envolvendo métodos ilegais e anti-éticos.

Teddy tenta buscar mais informações, mas enfrenta a resistência dos médicos em lhe fornecer os arquivos que possam permitir que o caso seja aberto. Quando um furacão deixa a ilha sem comunicação, diversos prisioneiros conseguem escapar e tornam a situação ainda mais perigosa.